Генетическая диагностика наследственного панкреатита в генах PRSS1, SPINK1

Панкреатит – это заболевание, характеризующееся воспалением поджелудочной железы различной этиологии. Как правило, оно формируется под действием провоцирующих факторов – злоупотребление алкоголем, желчекаменная болезнь, дислипидемия, хронический панкреатит и другие. Наследственная форма этого заболевания (наследственный панкреатит) – это генетически обусловленное состояние, в основе которого лежат структурные изменения ферментов железы. Типичными проявлениями наследственного панкреатита являются приступы острого воспаления поджелудочной железы в отсутствии типичных провоцирующих факторов с последующей возможной хронизацией процесса и повышенным риском формирования рака поджелудочной железы. Симптомы обычно дебютируют в детском или молодом возрасте и склонны рецидивировать в более взрослом возрасте. Клинически приступы панкреатита неотличимы от ненаследственной формы – они характеризуются острыми опоясывающими болями с основной точкой локализации в левом подреберье. В дальнейшем к болевому синдрому присоединяются признаки недостаточности внешнесекреторной функции железы – усиление перистальтики, вздутие живота, нарушение пищеварения в виде стеатореи (вкрапления непереваренного жира в стуле). Необходимо отметить, что отсутствие провоцирующих факторов не является обязательным условием развития приступов острого наследственного панкреатита, в данном случае они так же, как и в случае ненаследственной формы, могут выступать факторами срыва компенсации бессимптомно текущего процесса. В основе патогенеза наследственного панкреатита лежат изменения в генах, кодирующих ферменты поджелудочной железы. Наиболее распространенные из них локализуются в генах PRSS1 и SPINK1. Ген PRSS1 ответственен за продукцию трипсиногена, фермента, расщепляющего белки в просвете двенадцатиперстной кишки. Трипсиноген является проферментом, то есть, не обладая собственной энзиматической активностью, он служит основой формирования действующего фермента трипсина. Такая структурная особенность обусловлена тем, его что пищеварительная функция должна быть реализована лишь в просвете ЖКТ, в то время как внутри самой железы фермент должен покоиться в неактивном состоянии, не нанося ущерба тканям поджелудочной. Патогенные варианты в гене PRSS1 приводят к формированию аберрантного трипсиногена, способного к перевариванию еще до контакта с белками пищевого комка. Такая преждевременная активация приводит к деструкции протоков поджелудочной с воспалением и разрушением железы с формированием панкреатита. По схожему механизму протекает наследственный панкреатит, ассоциированный с изменениями в гене SPINK1. В данном случае нарушается продукция естественного ингибитора превращения трипсиногена в трипсин. В результате снижается внутрипанкреатическая стабильность фермента, что ведет к формированию панкреатита. Наличие патогенных вариантов в генах PRSS1 и SPINK1 приводит формированию хронического низкоактивного воспаления в тканях поджелудочной железы, которое при воздействии провоцирующих факторов (погрешности в диете, употребление алкоголя, общее снижение иммунного статуса и другие) ведет к развитию острого панкреатита. Вследствие нарушения структуры протоков железы и повторяющихся эпизодов воспаления у носителей изменений в данных генах нередко возникает хронический панкреатит с нарушение как внешне-, так и внутрисекреторной функции. Подобные изменения предрасполагают к развитию сахарного диабета и формированию онкологических заболеваний поджелудочной железы.